近期，多家企業(yè)紛紛向我司咨詢液體硬膠囊灌裝技術(shù)，在眾多藥企交流平臺(tái)上亦常見(jiàn)諸多企業(yè)尋求液體硬膠囊灌裝相關(guān)CDMO/CMO服務(wù)，普利制藥擁有完備的液體硬膠囊罐裝技術(shù)及自乳化微乳技術(shù)，誠(chéng)摯邀請(qǐng)各大藥企攜手合作，以硬膠囊灌裝技術(shù)結(jié)合自乳化微乳技術(shù)，解決難溶性藥物的吸收問(wèn)題，一起做505(b)(2)創(chuàng)新藥！

01 液體硬膠囊灌裝技術(shù)

膠囊劑，目前口服固體制劑中應(yīng)用最為廣泛的劑型之一，可以分為硬膠囊和軟膠囊兩種。軟膠囊在效期內(nèi)常出現(xiàn)粘連、滲漏、崩解遲緩等穩(wěn)定性問(wèn)題，影響其質(zhì)量安全性。硬膠囊系指采用適宜的制劑技術(shù)，將原料藥物或加適宜輔料支撐的均勻粉末、顆粒、小片、小丸、半固體或液體等，充填于空心膠囊中的膠囊劑。

通過(guò)硬膠囊遞送液體藥物，最大的優(yōu)勢(shì)在于可以使液態(tài)藥物固態(tài)化，降低藥物儲(chǔ)藏和運(yùn)輸成本，同時(shí)灌裝的液體大多含水不溶性藥物，藥物多以乳劑/微乳和混懸液的形式存在，相比于片劑和微丸類膠囊而言，可顯著增加藥物的溶解度，并且此類產(chǎn)品進(jìn)入胃腸道后無(wú)需崩解和解聚過(guò)程，可直接通過(guò)胃腸道進(jìn)行吸收，從而提高藥物的生物利用度。

在國(guó)外市場(chǎng)，目前已上市了多款液體硬膠囊灌裝產(chǎn)品，如NAPP公司開發(fā)的用于治療便秘的Co-danthromer，每個(gè)膠囊內(nèi)灌裝5ml液體，內(nèi)含25mg二羥基蒽二酮以及200mg泊洛沙姆188，其中二羥基蒽二酮可以刺激腸壁的神經(jīng)末梢，使肌肉收縮更為頻繁有力，而泊洛沙姆188是一種糞便軟化劑，兩種物質(zhì)共同作用，緩解患者的便秘問(wèn)題，除Co-danthromer外，全球上市的液體灌裝硬膠囊產(chǎn)品還包括Sankyo公司的Captopril-R（卡托普利）、TEVA公司的Claravis（異維甲酸）、Mylan公司的Mebeverine（美貝維林）以及GSK公司的Combodart（度他雄胺）等。

在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，普利作為為數(shù)不多掌握液體硬膠囊灌裝技術(shù)的藥企，期待與廣大企業(yè)一起攜手合作，共同探索硬膠囊灌裝技術(shù)的無(wú)限可能。

02 自乳化微乳技術(shù)

自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS）是由親脂性或疏水性藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，在胃腸道蠕動(dòng)的內(nèi)環(huán)境條件下，自發(fā)乳化形成的粒徑小于 500 nm 的水包油（O/W）型乳劑[1]。SEDDS主要解決了水難溶性藥物在胃腸道內(nèi)快速分散、溶解與吸收的問(wèn)題，顯著提高口服生物利用度[2]。SEDDS 的設(shè)計(jì)源于 1980 年 Armstrong 和 James 提出藥物脂質(zhì)釋藥系統(tǒng)的概念[3]，即由溶解在兩種或更多賦形劑（三酰甘油類、表面活性劑或助乳化劑）中藥物組成的混合物，借助胃腸道消化過(guò)程保持溶解狀態(tài)，從而提高疏水性藥物生物利用度。

通過(guò)硬膠囊遞送經(jīng)自乳化微乳技術(shù)處理的液體藥物，相比于片劑和微丸類膠囊而言，可顯著增加藥物的溶解度，并且此類藥物進(jìn)入胃腸道后無(wú)需崩解、解聚，直接吸收，從而提高藥物的生物利用度。普利制藥具備成熟的自乳化微乳技術(shù)，再與液體硬膠囊技術(shù)完美結(jié)合，可用于低生物利用度及難溶性類藥物，此類藥物的特征就是水溶性差，而將其制備成溶液劑是最為簡(jiǎn)單直接的提高藥物在胃腸道溶解性的手段，如微乳、混懸液等。

03 505(b)(2)創(chuàng)新藥合作

按FDA的官方分類，新藥申請(qǐng)可以分為10種類型，除了1類之外，2-10類均被稱為505(b)(2)。

美國(guó)505(b)(2)市場(chǎng)幾乎是仿制藥的1.5倍，外加考慮到部分產(chǎn)品因數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法細(xì)分劑型而未納入統(tǒng)計(jì)，樂(lè)觀估計(jì)可超過(guò)2倍。國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)軍505(b)(2)市場(chǎng)，考慮難易程度，可從新增劑型入手。如某些上市產(chǎn)品普遍為片劑，可通過(guò)劑型改變研發(fā)成市面上還未上市的液體硬膠囊劑型，從而提高生物利用度。

普利制藥的液體硬膠囊罐裝技術(shù)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制與技術(shù)創(chuàng)新，已應(yīng)用于臨床藥物生產(chǎn)中，確保了該技術(shù)的穩(wěn)定性與有效性，再結(jié)合成熟的自乳化微乳技術(shù)，助力解決難溶性藥物在吸收方面的難題，共同研發(fā)505(b)(2)類創(chuàng)新藥！

歡迎垂詢，歡迎合作！

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04 普利制藥液體硬膠囊罐裝技術(shù)

普利制藥具備先進(jìn)的液體硬膠囊罐裝技術(shù)，保證了液體硬膠囊類相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的穩(wěn)定性和高效性。普利制藥液體硬膠囊技術(shù)采用進(jìn)口設(shè)備，包括液體膠囊填充機(jī)和液體膠囊封口機(jī)，符合cGMP要求。

液體膠囊填充機(jī)采用伺服原理，滿足液體、微丸、液體和微丸的組合填充，可實(shí)現(xiàn)物料全程加熱填充，最高加熱溫度可達(dá)90℃，設(shè)備產(chǎn)能為4萬(wàn)粒/小時(shí)。

液體膠囊封口機(jī)可對(duì)單個(gè)液體硬膠囊進(jìn)行720度封口，采用雙刀同步封口技術(shù)，且可實(shí)現(xiàn)多色封口效果。采用全自動(dòng)程序化封口干燥技術(shù)，膠囊從進(jìn)入干燥單元至出料僅需8分鐘，干燥效率高，出料的封口膠囊可直接進(jìn)行包裝，產(chǎn)能7萬(wàn)粒/小時(shí)。

液體膠囊填充機(jī)

液體膠囊封口機(jī)

05 普利甘必蘇?益肝靈液體膠囊

普利制藥益肝靈液體膠囊采用國(guó)家發(fā)明專利——自乳化微乳技術(shù)，經(jīng)特殊專利液體硬膠囊灌裝工藝技術(shù)，制備獨(dú)家益肝靈液體膠囊。

普利制藥自乳化微乳液體硬膠囊罐裝技術(shù)有效解決了普通制劑水飛薊素“溶解少、吸收難”的問(wèn)題。益肝靈液體膠囊可以和胃腸液自發(fā)乳化成細(xì)小的微乳，直徑約為200nm，并且不含增塑劑，可提升溶解，改善溶出，增加吸收；藥物微乳可以直接透過(guò)細(xì)胞間隙，通過(guò)細(xì)胞旁途徑吸收；還可以被細(xì)胞吞飲，通過(guò)細(xì)胞胞吞吸收，生物利用度提升為普通制劑的兩倍以上，更加有效改善病毒、藥物、酒精、熬夜等因素引起的各種肝炎功能異常。

06 關(guān)于普利制藥

普利制藥 1992 年成立于海口，是中國(guó)醫(yī)藥制劑國(guó)際化先導(dǎo)企業(yè)和國(guó)家工信部智能制造示范企業(yè)，已被國(guó)家工信部納入工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)中國(guó)制造 2025 年兒童藥重點(diǎn)項(xiàng)目企業(yè)，2023年海南普利通過(guò)海關(guān)“AEO”高級(jí)認(rèn)證。

此前，海南普利及其子公司浙江普利、安徽普利也曾多次順利通過(guò)美國(guó)FDA、歐盟EMA現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。作為中國(guó)醫(yī)藥制劑國(guó)際化先導(dǎo)企業(yè)，普利制藥多年來(lái)一直恪守全球較高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的原料藥和注射劑研發(fā)和生產(chǎn)平臺(tái)，也是為數(shù)不多的同時(shí)獲得美國(guó)、中國(guó)、歐盟等藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的原料藥、關(guān)鍵輔料、藥物藥劑和GMP中間體CMO/CDMO的優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商。

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文獻(xiàn)來(lái)源

1.Constantinides P P. Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects [J]. Pharm Res, 1995, 12(11):1561-1572.

2.Shah N H, Carvajal M T, Patel C I, et al. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) with polyglycolyzed glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs [J]. Int J Pharm, 1994, 106(1): 15-23.

3.Armstrong N A, James K C. Drug release from lipid based dosage forms I [J]. Int J Pharm, 1980, 6(3):195-204.