2024年1月2日，新年第一個(gè)工作日，浙江大學(xué)與海南普利制藥股份有限公司合作創(chuàng)制的胰腺癌納米藥物PLAT001獲美國FDA臨床試驗(yàn)批件新聞發(fā)布會(huì)在美麗椰城?？诼≈嘏e行。這是繼2023年10月PL002獲得美國FDA臨床批件之后，海南普利制藥獲得的又一個(gè)具有非凡意義的臨床試驗(yàn)批件——PLAT001臨床試驗(yàn)獲批有望為“癌癥之王”胰腺癌的治療帶來重大突破。

?？谑惺虚L丁暉先生、海南省工信廳總工程師黃家林先生、海南省藥監(jiān)局副局長黎運(yùn)達(dá)先生、?？谑锌茖W(xué)技術(shù)工業(yè)信息化局局長王小寶先生、?？谑薪瓥|新區(qū)管理局局長張笑寒先生、?？诠鹆盅蠼?jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)主任徐瑋先生、海南省科學(xué)技術(shù)廳副處長陳紹華先生等海南省各級(jí)領(lǐng)導(dǎo)，浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院院長申有青先生、浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院黨委書記沈文華先生等浙江大學(xué)專家，普利制藥董事長范敏華女士等普利制藥代表，弘暉基金CEO王暉先生等嘉賓出席了本次發(fā)布會(huì)。

       發(fā)布會(huì)首先由此項(xiàng)目的技術(shù)第一發(fā)明人浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院院長申有青教授發(fā)言。申有青教授表示，胰腺癌一直是醫(yī)學(xué)界的難題，主要存在以下兩個(gè)難點(diǎn)：一方面藥物分子血管外滲難-“出不來”；另一方面藥物分子瘤內(nèi)滲透難-“鉆不進(jìn)”。我們的技術(shù)是通過酶響應(yīng)電荷反轉(zhuǎn)高分子載體介導(dǎo)的腫瘤主動(dòng)滲透，使得跨血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)“出得來”，且能夠使得藥物在不同細(xì)胞間連續(xù)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)“鉆得深”。PLAT001在臨床前各項(xiàng)試驗(yàn)中顯示出的顯著療效，以及當(dāng)前PLAT001成功獲得美國FDA的臨床試驗(yàn)批件，表明了我們前期的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究內(nèi)容和該產(chǎn)品在胰腺癌領(lǐng)域的潛力獲得了美國FDA的認(rèn)可。

       浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院黨委書記沈文華先生受浙江大學(xué)分管校領(lǐng)導(dǎo)委托，代表學(xué)校對(duì)本次取得的重大技術(shù)突破表示祝賀。沈書記表示，浙江大學(xué)與普利制藥胰腺癌創(chuàng)新藥PLAT001獲批美國FDA臨床試驗(yàn)，是我國自主研發(fā)的首個(gè)在美國獲批臨床試驗(yàn)的納米藥物，體現(xiàn)了我國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域里程碑式的進(jìn)步。2019年，浙江大學(xué)與海南省人民政府在?？诤炇鹑鎽?zhàn)略合作協(xié)議，雙方開啟合作新征程。這次浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院和普利制藥合作項(xiàng)目取得的進(jìn)展，表明雙方拓展了更為廣闊的合作平臺(tái)，標(biāo)志著雙方合作進(jìn)入到生物醫(yī)藥、納米科技、新材料等新領(lǐng)域。

       弘暉基金CEO王暉先生從專業(yè)投資人的角度分析了PLAT001項(xiàng)目的投資價(jià)值和市場前景。王暉先生表示，早期投資普利制藥時(shí)，普利制藥還是非常小的公司，現(xiàn)已成為市值過百億的企業(yè)。普利制藥如今的成就與公司領(lǐng)導(dǎo)的企業(yè)家精神、專業(yè)的研發(fā)能力密不可分。本次浙江大學(xué)與普利制藥胰腺癌創(chuàng)新藥PLAT001獲得美國FDA臨床試驗(yàn)批件，是普利制藥發(fā)展歷程中的重要里程碑事件，也是高等院校和企業(yè)合作的成功案例；浙江大學(xué)等全國高等院校有很高的技術(shù)能力，非?？春酶咝Ｅc企業(yè)單位合作，希望雙方合作能夠越走越遠(yuǎn)，早日造福廣大老百姓。

       普利制藥董事長范敏華女士詳細(xì)介紹了PLAT001項(xiàng)目的研發(fā)歷程，她表示作為一家致力于制藥創(chuàng)新和堅(jiān)持國際化戰(zhàn)略的企業(yè)，本事件不僅體現(xiàn)了我們科研團(tuán)隊(duì)的辛勤工作和能力，也標(biāo)志著公司在創(chuàng)新藥領(lǐng)域全球布局的又一個(gè)重要里程碑事件。五年前，當(dāng)浙江大學(xué)來介紹這個(gè)項(xiàng)目時(shí)，我們就為此激動(dòng)，因?yàn)檫@是一個(gè)平臺(tái)型的項(xiàng)目，既是First-in-class的項(xiàng)目，又具有平臺(tái)型的復(fù)制意義，浙大這個(gè)項(xiàng)目就是瞄準(zhǔn)這個(gè)難點(diǎn)，以期徹底解決實(shí)體瘤滲透性的難題。PLAT001在胰腺癌等實(shí)體腫瘤治療中的意義，讓我們感到無比自豪。PLAT001的諸多試驗(yàn)結(jié)果展示了其在改善患者生存質(zhì)量和延長生存期方面的巨大潛力。公司計(jì)劃向官方提交本品的快速通道認(rèn)定以加速本品的后續(xù)開發(fā)，去推動(dòng)這一藥物的盡快上市，實(shí)現(xiàn)公司創(chuàng)新藥雙報(bào)出海的戰(zhàn)略布局，讓一款有突破性治療意義的藥物盡快地讓國內(nèi)外患者獲益。

胰腺癌組織藥物的低滲透性限制了抗癌藥物藥效發(fā)揮

     “癌癥之王”胰腺癌是一種來源于胰腺組織惡性細(xì)胞的實(shí)體腫瘤疾病。5年生存率不足10%，中位數(shù)生存期6-9個(gè)月，僅在2020年，全球新發(fā)胰腺癌病例約49萬人，胰腺癌死亡病例約46萬人。超過80%的患者初次診斷即為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，15%-20%的胰腺癌患者可以接受手術(shù)治療，但短期內(nèi)的局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)非常常見，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，5年生存率僅為3%。

       抗腫瘤藥物在體內(nèi)的運(yùn)輸和起效過程，是一個(gè)從血液循環(huán)系統(tǒng)向腫瘤組織分布、滲透進(jìn)入腫瘤組織、細(xì)胞內(nèi)吞以及胞內(nèi)產(chǎn)生毒性的多步過程。其中每一步的效率都會(huì)影響抗腫瘤藥物的藥效。胰腺癌腫瘤微環(huán)境具備以下三個(gè)特點(diǎn)：1）胰腺腫瘤細(xì)胞的快速增殖迫使毛細(xì)血管分離，降低了血管密度并形成遠(yuǎn)離血管的細(xì)胞群；2）胰腺癌組織中具有大量的胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、透明質(zhì)酸、纖連蛋白等，這些大量的胞外基質(zhì)組成了胰腺癌腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu)；3）胰腺癌組織中淋巴回流功能的缺失導(dǎo)致升高的間質(zhì)壓力。目前細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的藥效通常具有高度的劑量依賴性，即只有在腫瘤組織中達(dá)到一定濃度才能發(fā)揮藥效。然而，上述胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)嚴(yán)重限制了抗腫瘤藥物從毛細(xì)血管向血管遠(yuǎn)端腫瘤組織遞送，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部藥物濃度極低，無法有效地抑制深層腫瘤細(xì)胞。因此，開發(fā)一種具有長循環(huán)、高效腫瘤組織滲透性的藥物，對(duì)于晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療具有非常重要的臨床意義。

胰腺癌在研藥物未解決其在腫瘤組織滲透性差的難題

       針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療預(yù)后效果差、生存期短、治療手段欠缺等仍未解決的臨床問題，已有多款不同類型的抗胰腺癌藥物處于臨床研發(fā)階段。但是目前處于研發(fā)階段的抗胰腺癌新藥，主要以改善藥物靶向性、激發(fā)自身免疫系統(tǒng)、提高藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間為主，未能針對(duì)性地解決藥物在胰腺癌腫瘤組織滲透性差的難題。

PLAT001具有長循環(huán)、強(qiáng)滲透的特性，有望為胰腺癌的治療帶來重大突破

       γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase, GGT) 是一種可特異性識(shí)別并催化含有 γ-谷氨?；Y(jié)構(gòu)底物使其發(fā)生水解或者轉(zhuǎn)肽反應(yīng)的酶，主要位于細(xì)胞膜，是一種跨膜蛋白，其活性位點(diǎn)暴露于細(xì)胞外。GGT 的表達(dá)與腫瘤組織的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，由于腫瘤組織的高代謝活性，因此往往也會(huì)高表達(dá)。

       PLAT001是GGT響應(yīng)型高分子聚合物鍵合SN38形成的高分子偶聯(lián)藥物。由于高分子聚合物形成的尺度效應(yīng)，PLAT001不會(huì)直接通過腎小球?yàn)V過清除，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的長循環(huán)。PLAT001通過全身血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位之后，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的GGT水解PLAT001聚合物上的γ-谷氨?；鶑亩a(chǎn)生帶正電荷的伯胺基，促使血管表皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞快速內(nèi)吞陽離子化的偶聯(lián)物，進(jìn)而觸發(fā)胞吞作用，并在腫瘤組織內(nèi)跨細(xì)胞傳遞（圖1），實(shí)現(xiàn)PLAT001在實(shí)體瘤組織中的的強(qiáng)滲透作用。

PLAT001在多種動(dòng)物腫瘤模型上都具有優(yōu)異的抗腫瘤藥效，腫瘤抑制率高達(dá)90%以上。